Num novo estudo, os cientistas descobriram as complexas interações genéticas e ambientais que influenciam a saúde metabólica e validaram as suas descobertas em dados humanos reais.
A síndrome metabólica (SM) é uma condição de saúde caracterizada por um grupo de fatores de risco: pressão alta, açúcar elevado no sangue, níveis prejudiciais de colesterol e gordura abdominal. Esses fatores aumentam o risco de doenças cardíacas, diabetes tipo 2 e outros problemas graves de saúde.
Estudos anteriores mostraram que tanto a genética quanto o estilo de vida influenciam a SM. Mas os estudos em humanos consideraram um desafio identificar os fatores genéticos exatos da doença e como eles interagem com o nosso ambiente – as diferenças entre as dietas e estilos de vida das pessoas revelaram-se impossíveis de controlar.
Agora, cientistas liderados por Johan Auwerx da EPFL abordaram o problema desenvolvendo um escore de saúde metabólica (MHS) baseado em parâmetros clínicos usando um tipo de camundongo chamado “BXD” como população genética de referência. Esses ratos são geneticamente diversos, assim como os humanos, o que os torna perfeitos para estudar como a genética influencia a saúde. Tendo desenvolvido o MHS, utilizaram-no para explorar as suas bases genéticas nos ratos, validando as suas descobertas em dados humanos do UK Biobank. O estudo é publicado em Sistemas Celulares.
Os pesquisadores alimentaram 49 linhagens diferentes de camundongos BXD com uma dieta padrão ou uma dieta rica em gordura, das 8 às 29 semanas de idade. Em seguida, mediram cinco indicadores-chave de saúde: percentual de gordura corporal, açúcar no sangue em jejum, triglicerídeos, colesterol total e níveis de insulina em jejum. A partir destas medições, criaram uma pontuação de saúde metabólica (MHS), onde uma pontuação mais elevada indica melhor saúde metabólica.
Em seguida, eles usaram técnicas avançadas de mapeamento genético (mapeamento quantitativo de locus de características) para encontrar áreas específicas no DNA dos camundongos que estavam associadas ao MHS. Além disso, eles analisaram a expressão genética do fígado e os perfis lipídicos plasmáticos para descobrir assinaturas moleculares ligadas ao MHS. Finalmente, eles observaram a atividade genética no fígado de camundongos e analisaram seu sangue para ver como seu metabolismo estava funcionando em nível molecular.
O estudo também revelou duas regiões genéticas significativas nos cromossomos 7 e 8 que estavam ligadas à saúde metabólica de maneira dependente da dieta. Estas descobertas foram consistentes mesmo quando testadas em diferentes grupos de ratos, reforçando a influência genética na saúde metabólica. O estudo identificou dois genes candidatos, TNKS e MCPH1que também foram associados a características metabólicas em conjuntos de dados humanos do UK Biobank e outras coortes.
Os investigadores também descobriram que uma boa saúde metabólica está associada a uma melhor gestão do colesterol e dos ácidos gordos, bem como a uma menor actividade em certas respostas ao stress celular e processos de armazenamento de gordura.
Especificamente, uma melhor saúde metabólica (uma pontuação MHS mais alta) está ligada à redução do metabolismo do colesterol e dos ácidos graxos, à redução da sinalização do mTORC1 (mTORC1 é um complexo proteico que regula o crescimento e o metabolismo celular respondendo aos nutrientes e aos níveis de energia), à diminuição da resposta proteica desdobrada ( uma resposta ao estresse celular que garante que as proteínas sejam adequadamente dobradas e funcionais) e adipogênese (produção de células de gordura) no fígado.
As descobertas destacam caminhos potenciais que poderiam ser direcionados para intervenções terapêuticas e ressaltam a importância da genética na saúde metabólica. O estudo fornece um modelo robusto para estudar as interações gene-ambiente, enquanto a identificação de TNKS e MCPH1 como reguladores-chave oferece novos caminhos para a compreensão e potencial mitigação de doenças metabólicas.
Ao traduzir essas descobertas de ratos para humanos, o estudo abre caminho para abordagens personalizadas para gerenciar e prevenir a SM.
Referências
Xiaoxu Li, Jean-David Morel, Jonathan Sulc, Alessia De Masi, Amélia Lalou, Giorgia Benegiamo, Johanne Poisson, Yasmine Liu, Giacomo VG Von Alvensleben, Arwen W. Gao, Maroun Bou Sleiman, Johan Auwerx. Genética de sistemas de saúde metabólica na população de referência genética de camundongos BXD. Cell Systems 11 de junho de 2024. DOI: 10.1016/j.cels.2024.05.006
