Cientistas da Universidade de Genebra identificaram as sequências genéticas que regulam a atividade dos genes responsáveis pelo crescimento ósseo.
Nos mamíferos, apenas 3% do genoma consiste em genes codificadores que, quando transcritos em proteínas, garantem as funções biológicas do organismo e o desenvolvimento intrauterino dos futuros indivíduos. Mas os genes não funcionam sozinhos. Eles são controlados por outras sequências no genoma, chamadas intensificadores, que, como interruptores, os ativam ou desativam conforme necessário. Uma equipe da Universidade de Genebra identificou e localizou 2.700 intensificadores – entre milhões de sequências genéticas não codificantes – que regulam com precisão os genes responsáveis pelo crescimento ósseo. Esta descoberta esclarece um dos principais fatores que influenciam o tamanho dos indivíduos na idade adulta e explica por que a sua falha pode ser a causa de certas malformações ósseas. Esses resultados podem ser lidos em Comunicações da Natureza.
Alto ou baixo, nossa altura é herdada em grande parte de nossos pais. Além disso, muitas doenças genéticas afectam o crescimento ósseo, cuja causa exacta muitas vezes permanece desconhecida. E se uma explicação pudesse ser encontrada não nos próprios genes, mas em outras partes do genoma responsáveis por ativá-los? Guillaume Andrey, professor assistente do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da Universidade de Genebra e do Instituto de Genética e Genômica de Genebra (IGE3), que liderou esta pesquisa, explica: ”Sequências curtas de DNA – conhecidas como intensificadores – dão o sinal para a transcrição do DNA em RNA, que é então traduzido em proteínas. Embora os genes que regulam a formação óssea e a sua localização no genoma já sejam bem conhecidos, o mesmo não acontece com os interruptores que os controlam”.
Ossos fluorescentes
Guillaume Andrey e sua equipe desenvolveram uma técnica experimental inovadora, premiada em 2023 com o Prêmio Swiss 3R Competence Center, que permite obter embriões de camundongos com configuração genética precisa a partir de células-tronco murinas. “Neste caso, nossos embriões de camundongo têm ossos fluorescentes que são visíveis por imagem, o que nos permite isolar as células de nosso interesse e analisar como os intensificadores funcionam durante o desenvolvimento ósseo”, explica Fabrice Darbellay, pesquisador de pós-doutorado em Laboratório do professor Andrey e primeiro autor deste trabalho.
A equipe monitorou a atividade da cromatina, estrutura na qual o DNA é empacotado, especificamente em células ósseas fluorescentes. Usando marcadores de ativação genética, os cientistas conseguiram identificar com precisão quais sequências reguladoras entraram em ação para controlar os genes responsáveis pela construção óssea. Eles então confirmaram sua descoberta desativando seletivamente os intensificadores sem afetar o gene codificador. “Observámos então uma perda de activação dos genes em questão, o que indica que identificámos os interruptores certos e que o seu papel é de facto crucial para o bom funcionamento do gene”, explica Fabrice Darbellay.
Reconstrução por microscopia light sheet de um feto de camundongo.
Mapeamento tridimensional
Dos 2.700 interruptores identificados em ratos, 2.400 são encontrados em humanos. ”Cada cromossomo é uma longa fita de DNA. Tal como as pérolas num colar, os intensificadores e os genes que controlam formam pequenas bolas de ADN no mesmo fio cromossómico. É esta proximidade física que lhes permite interagir de forma tão controlada”, explica Guillaume Andrey. As variações na atividade destas regiões também poderiam explicar as diferenças de tamanho entre os seres humanos: a atividade das células ósseas está, de facto, ligada ao tamanho dos ossos e, portanto, dos indivíduos.
Além disso, muitas doenças ósseas não podem ser explicadas por uma mutação que afecta a sequência de um gene conhecido. A resposta poderia ser encontrada em outro lugar, e mais precisamente nas regiões não codificantes, mas reguladoras, do genoma. “Já existem alguns casos documentados em que uma mutação nos interruptores, e não nos próprios genes, é a causa da doença óssea. É, portanto, muito provável que o número de casos esteja subestimado, especialmente quando os genes dos pacientes parecem normais”, explicam os autores. E para além das doenças ósseas, as falhas destes vários interruptores genéticos, ainda pouco compreendidos, podem ser a causa de muitas outras patologias do desenvolvimento.
